SOLUZIONI TERAPEUTICHE PER IL TUMORE OVARICO

La terapia

Le soluzioni terapeutiche disponibili comprendono sia un approccio chirurgico che un approccio farmacologico tra loro integrati e imprescindibili l’uno dall’altro.

L'approccio chirurgico¹

La sola chirurgia può essere limitata talvolta agli stadi molto iniziali della malattia ma nella maggior parte dei casi non è risolutiva e necessita di una chemioterapia a base di platino. Negli stadi avanzati oltre alla chirurgia e alla chemioterapia è necessario proseguire anche con un trattamento di mantenimento.

Il tempo chirurgico ha sempre una finalità di stadiazione (ovvero definizione esatta e accurata dell’estensione della malattia e degli organi coinvolti), una finalità terapeutica (asportazione del tumore) e diagnostica (in virtù dell’esame istologico e dei test di biologia molecolare che si eseguono sul pezzo operatorio).

Nella malattia avanzata (non limitata all’apparato genitale) la chirurgia citoriduttiva primaria (= asportazione di tutta la malattia macroscopicamente visibile) rappresenta anche un indicatore prognostico importantissimo. È risaputo infatti, come riportato da tanti studi pubblicati nella letteratura scientifica, che l’assenza di tumore residuo macroscopico al termine della chirurgia condiziona in maniera molto significativa la sopravvivenza^2,3.

In sintesi, possiamo quindi dire che, il primo passo nella terapia del tumore ovarico consiste nell’intervento chirurgico, i cui obiettivi principali sono:

• la rimozione della massa tumorale
• la determinazione dello stadio del tumore (= identificare la diffusione di malattia)
• la definizione istologica e molecolare della malattia

Qualche volta l’intervento chirurgico può avere un ruolo, in casi selezionati, per la recidiva di malattia.

L'approccio farmacologico¹

La chemioterapia

La chemioterapia ha lo scopo eliminare le cellule residue (cellule invisibili all’occhio umano, che residuano anche dopo il più accurato intervento chirurgico), caratterizzate da un alto tasso di proliferazione e quindi inclini a riprodursi e a causare la ripresa della malattia.

Negli stadi avanzati della malattia a volte è necessario completare il trattamento con la chemioterapia adiuvante a base di platino. Un grosso studio di meta-analisi (= valutazione di tanti studi con le stesse prerogative scientifiche) condotto su 5 studi randomizzati e su più di 1200 pazienti ha dimostrato il vantaggio, in termini di sopravvivenza globale, a favore della aggiunta della chemioterapia di circa 10 anni rispetto alla sola chirurgia⁴.

Lo schema classico di chemioterapia viene ripetuto ogni 21 giorni e solitamente prevede una combinazione di due farmaci, Carboplatino e Taxolo (nella maggior parte dei casi) oppure solo Carboplatino in casi selezionati di malattia allo stato iniziale³.

Tra gli eventuali effetti collaterali più comuni ricordiamo: nausea, vomito, alopecia ovvero transitoria perdita dei capelli, astenia (= stanchezza) e neuropatie periferiche (= alterazione della sensibilità a livello delle mani e /o dei piedi, talvolta comparsa di dolori a livello delle estremità).

La nausea è l’effetto collaterale più gestibile grazie all’utilizzo preventivo di mirati farmaci anti-nausea che sono somministrati sia in concomitanza del trattamento (i farmaci anti-nausea sono parte integrante e imprescindibile della premedicazione) sia a domicilio per i primi giorni (3-7 gg a seconda dei farmaci chemioterapici utilizzati e delle preferenze della paziente). Con gli schemi chemioterapici attuali e con gli schemi di profilassi attualmente in uso il vomito è oggi molto meno frequente rispetto al passato.

Recentemente sono stati immesse in commercio dei sistemi con cuffie refrigeranti che, grazie al raffreddamento del cuoio capelluto, limitano l’apporto di sangue ai bulbi piliferi e possono aiutare nella prevenzione dell’alopecia. Bisogna però dire che questi sistemi riescono a controllare molto bene solo l’alopecia derivante dall’uso di bassi dosaggi di taxolo e pertanto non sono efficaci con le dosi comunemente impiegate nel setting adiuvante⁵.

Terapia di mantenimento

Negli ultimi 10-15 anni l’approccio terapeutico ai carcinomi ovarici di stadio avanzato è radicalmente cambiato grazie alla scoperta, allo studio e all’introduzione nella pratica clinica delle terapie di mantenimento.

Abbiamo a disposizione due categorie di farmaci che, integrati con la chemioterapia, possono migliorare la prognosi della patologia:

• gli anti-angiogenici
• i PARP inibitori

Anti-angiogenici

Sono farmaci che bloccano la formazione di nuovi vasi sanguigni nel tumore. I vasi sanguigni sono necessari per apportare nutrimento al tumore, il meccanismo si basa sull’impedire il nutrimento del tumore e limitarne quindi l'accrescimento. Questi farmaci, somministrati per via endovenosa, possono essere combinati con la chemioterapia standard nelle fasi iniziali del trattamento e successivamente proseguiti come terapia di mantenimento. Tali approcci trovano indicazione sia nei tumori in stadio avanzato sia nella gestione della recidiva di malattia, con studi clinici di fase III che hanno dimostrato la loro capacità di ridurre il rischio di progressione^6,7.

PARP inibitori

L'introduzione degli inibitori di PARP (PARPi) ha determinato un avanzamento sostanziale nello scenario terapeutico del carcinoma ovarico avanzato, impattando significativamente sulla storia naturale della malattia.

I PARP inibitori sono una categoria di farmaci antitumorali che inibiscono le proteine di riparo del DNA, gli enzimi PARP appunto (Poli ADP-ribosio polimerasi), impedendo la riparazione del DNA nelle cellule tumorali e conseguente favorendo la morte delle cellule malate.

Sono molecole che si somministrano per via orale tutti i giorni continuativamente dopo la fine della chemioterapia per un periodo che di solito è compreso tra 2 e 3 anni.

Sono utilizzati nel trattamento di mantenimento di prima linea del tumore ovarico (quindi dopo la fine della chemioterapia) o nella recidiva dopo chemioterapia a base di platino.

Inizialmente erano stati approvati solo per le pazienti con mutazione di BRCA mentre ora sono disponibili per tutte le pazienti che sono sensibili al platino, prerogativa quest’ultima che è conditio sine qua non per poter prescrivere la terapia.

Sono stati pubblicati negli ultimi 8 anni 5 studi randomizzati di fase III che hanno dimostrato la migliore efficacia dei PARP inibitori rispetto a placebo in termini di riduzione del rischio di recidiva e, due di questi studi, dimostrano anche un netto miglioramento della sopravvivenza globale in pazienti con particolari caratteristiche molecolari^8,9.

In alcuni studi randomizzati si dimostra che i PARP-inibitori in mantenimento dopo terapia di prima linea a base di platino hanno un ruolo positivo sulla popolazione globale, indipendentemente dal profilo molecolare sebbene l’entità del vantaggio sia inferiore rispetto a quella osservata nei pazienti con mutazioni sensibili^10,11.